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慢性乙肝孕妇分娩时停药对产后肝功能的影响,
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原标题:收藏 | 感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识要点

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行,我国是乙型肝炎的中流行区,据报道,我国育龄期女性中乙型肝炎表面抗原流行率为6.61%。母婴传播是我国慢性HBV感染者主要的感染途径,HBV高载量是母婴传播的高危因素。国内外多数乙型肝炎防治指南均推荐,HBV高载量孕妇可于妊娠中晚期抗病毒治疗进一步降低母婴传播风险,并建议于产后停药]。

style="font-size: 16px;">乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播是导致慢性HBV感染的主要原因,对感染HBV的育龄女性妊娠前、妊娠期及产后进行规范管理,以实现HBV母婴“零”传播的目标。中华医学会肝病学分会组织相关专家制定了《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》,为感染HBV育龄女性的临床标准化管理提供指导建议。

中国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》和最新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》均建议预防性抗病毒治疗的孕妇在分娩后即可停药,但目前在临床上对于产后立即停药仍有顾虑,主要是担心产后立即停药可能存在诱发产妇肝炎活动的风险。因为分娩本身会加重孕妇肝脏负担,同时产后母体激素水平和免疫系统的剧烈变化,以及停药后病毒反弹等因素均可使产妇机体负担更重。据报道,孕期未抗病治疗的慢性HBV感染孕妇产后有10.0%~39.5%出现肝功能异常,且一般多出现在产后早期。

主要推荐意见

孕妇妊娠期药物使用的安全性一直是医患双方共同关注的问题。然而,目前基于阻断母婴传播的抗病毒治疗于分娩后停药的安全性尚存疑问,分娩后立即停药可能导致的肝炎风险的研究数据也比较有限。此外,提前识别高危人群是产后肝炎防治的关键,但目前慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的影响因素仍不清楚。因此,本研究采用回顾性队列研究探讨妊娠期抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇分娩后立即停药对产后肝功能的影响,并分析产后肝功能异常的影响因素。

推荐意见1:育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBsAg,阳性者需要检测HBV DNA(A1)。

资料与方法

推荐意见2:感染HBV的女性妊娠前应做肝功能、影像学或肝脏病理学检查,根据疾病严重程度评价妊娠的风险(A1)。

1.研究设计与研究对象

推荐意见3:血清ALT>5×ULN 慢性乙肝(CHB)或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗,病情稳定后再妊娠(B1)。

本研究为回顾性队列研究,选取2014年6月至2018年6月在南方医科大学南方医院和广州市第八人民医院就诊的慢性HBV感染孕妇为研究对象。诊断标准参照2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。孕妇在产科门诊建卡时入组,随访至产后6个月。本研究方案经由南方医科大学南方医院伦理委员会的批准(批号:NFEC-2015-032)。

推荐意见4:慢性乙肝(CHB)女性如选择聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα),治疗期间应避孕,治疗结束6月后再妊娠。如治疗期间意外怀孕,建议终止妊娠。如选择替诺福韦酯(TDF)治疗,治疗期间可正常怀孕;如选择恩替卡韦(ETV)治疗,意外怀孕后应换用TDF,可以继续妊娠(A1)。

纳入标准:年龄18~40岁;HBsAg阳性时间>6个月;HBV-DNA>2×106IU/ml;孕期丙氨酸氨基转移酶<2倍正常值上限有孕期和产后随访数据;产后6个月内随访1次及以上。

推荐意见5:孕妇ALT 2~<5×ULN,可密切观察,如ALT>5×ULN,应进行抗病毒治疗(B1)。

排除标准:合并丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和梅毒螺旋体感染;合并药物性肝损伤、自身免疫性肝病和肝硬化;合并妊娠高血压、妊娠糖尿病以及其他严重疾病;使用免疫抑制剂、细胞毒性及皮质激素类药物。

推荐意见6:对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即抗病毒治疗(A1)。

2.资料收集与资料分析

推荐意见7:孕妇治疗药物可选择TDF或替比夫定(LdT),每1~2月监测肝功能及病毒学指标。分娩后应继续抗病毒治疗,停药原则同一般CHB(A1)。

本研究以孕周为基线。通过医院信息系统以及移动医疗工具(SHIELDAPP)收集以下资料:研究对象人口学信息、乙型肝炎病史和孕产史等基本信息;基线及分娩时HBV血清学标志物、HBVDNA水平和肝功能检测结果;产后6个月内的肝功能检测结果。对于产后肝功能出现异常者继续收集患者疾病转归信息。

推荐意见8:根据肝功能及妊娠状况及其他合并症确定分娩方式(A2)。

根据孕周开始抗病毒治疗情况将孕妇分为三组,分别为替诺福韦酯组、替比夫定组和未抗病毒治疗对照组。比较三组孕妇产后6个月内的肝功能异常情况并探讨产后肝功能异常的影响因素。产后肝功能异常定义为产后6个月内ALT检测1次或以上≥2×ULN。根据ALT升高水平分为轻度异常(2×ULN≤ALT<5×ULN)、中度异常(5×ULN≤ALT<10×ULN)和重度异常(ALT≥10×ULN)。

推荐意见9:HBV携带者孕妇应每3个月监测HBV DNA及ALT,ALT在2~<5×ULN时可继续观察至妊娠24周,如果观察期间ALT升高>5×ULN,立即给予抗病毒治疗。如果ALT<2×ULN,可继续观察。如果ALT仍在2~<5×ULN范围,妊娠24周也应进行抗病毒治疗(A1)。

3.检测方法

推荐意见10:HBV DNA>2×106IU/ml、ALT正常孕妇在妊娠24~28周开始抗病毒预防母婴传播(A1)。

HBVDNA定量检测采用荧光定量PCR法,试剂购自中国湖南圣湘生物科技有限公司,检测下限为1×102IU/ml。HBV血清标志物采用酶联免疫吸附法检测,试剂购自罗氏诊断产品有限公司。肝功能检测使用美国Beckman自动生化仪检测,ALT正常值上限为40U/L。

推荐意见11:抗病毒药物预防HBV母婴传播首选TDF,也可以选用LdT,曾经接受过抗病毒治疗的孕妇选择TDF,产后即可停药(A1)。

4.统计学方法

推荐意见12:妊娠期未使用抗病毒药物的产妇,产后4~6周应复查肝功能及HBVDNA,如肝功能正常,每3个月复查1次,至产后6月(B2)。

对于计量资料,符合正态分布的以均值±标准差表示,不符合正态分布的以中位数加四分位数表示。计数资料以例数和百分比表示[例]。计量资料符合正态分布时,组间比较采用t检验或F分析,不符合时采用Mann-WhitneyU或Kruskal-WallisH检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。产后肝功能异常的多因素分析采用logistic回归模型。采用SPSS23.0进行统计分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

推荐意见13:妊娠期服用抗病毒药物的CHB产妇,产后应继续抗病毒治疗,并根据病毒学应答情况,决定是继续原治疗方案,还是换用其他核苷(酸) 类似物(NA)或PEG-IFNα继续治疗(B2)。

结果

推荐意见14:HBV携带者孕妇妊娠期口服NA并于产后停药者,产后4~6周复查肝功能及HBV DNA,如肝功能正常,每3个月复查1次,至产后6月。如果乙肝活动,应该抗病毒治疗(A2)。

1.三组孕妇基线特征

推荐意见15:产后乙肝活动的患者抗病毒治疗方案根据病毒学和血清学特点选择NA或PEG-IFNα(A2)。

研究共纳入孕妇188例,包括TDF组72例,LdT组80例和对照组36例。TDF组和LdT组孕妇妊娠周开始每日分别口服TDF和LdT至分娩后立即停药,分别治疗(59.6±23.4)d和(58.9±24.0)d,两组治疗时长比较差异无统计学意义。年龄,乙型肝炎e抗原,基线HBVDNA水平、ALT水平、天冬氨酸氨基转移酶水平,孕次和产次在三组间差异均无统计学意义,见表1。

推荐意见16:继续口服NA药物的产妇一般不建议哺乳。已经停药的产妇,其新生儿联合免疫后可以哺乳(A2)。

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2.三组孕妇分娩时HBVDNA、ALT水平比较

以上内容摘自:中华医学会肝病学分会.感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识.中国病毒病杂志.2018.8(3):164-169.

TDF组和LdT组孕妇分娩时HBVDNA水平均显著低于对照组(TDF与对照组:t=-11.408,P<0.001;LdT与对照组:t=-11.026,P<0.001),但两用药组间差异无统计学意义,提示TDF和LdT降低孕妇血清HBVDNA水平的效果相同。三组孕妇分娩时ALT水平差异无统计学意义,见表2。

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3.三组孕妇产后ALT峰值水平和肝功能异常情况比较

188例孕妇产后6个月内有30例发生肝功能异常。三组孕妇产后肝功能异常的发生率和ALT峰值水平比较结果显示,TDF组、LdT组和对照组产后肝功能异常发生率分别为19.4%、12.5%和16.7%,ALT峰值水平中位数分别为34.5(12.0~946.0)U/L、37.5(12.0~733.8)U/L和39.0(7.0~513.0)U/L,两指标在三组间差异均无统计学意义,见表3。

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对三组孕妇产后肝功能异常程度分布情况的进一步分析显示,TDF组、LdT组与对照组分别各有8例、6例和4例轻度肝功能异常;各有5例、3例和1例中度肝功能异常;各有1例(分别占比7.1%、10.0%和16.7%)肝功能重度异常,三组孕妇产后肝功能异常程度构成比差异无统计学意义。以上结果提示,三组孕妇产后肝功能异常程度的分布相似,且绝大多数肝功能异常为轻中度异常,见表3。

TDF组的1例产后肝功能重度异常患者的ALT最高达946.0U/L,总胆红素67.1μmol/L,予以替诺福韦酯抗病毒治疗和护肝药物治疗1个月后恢复正常;LdT组和对照组的1例产后肝功能重度异常患者ALT最高分别达733.8U/L和513.0U/L,总胆红素均保持正常,前者经TDF抗病毒治疗和护肝药物治疗1个月后ALT恢复正常,后者未接受治疗于产后8个月时复查ALT恢复正常。另外,9例产后肝功能中度异常患者中,5例(TDF组/LdT组/对照组:2例/2例/1例)经抗病毒和/或护肝治疗后肝功能恢复正常,2例(TDF组和LdT组各1例)自行好转,2例失访。18例产后肝功能轻度异常患者中,6例(TDF组/LdT组/对照组:3例/1例/2例)经抗病毒和/或护肝治疗后肝功能恢复正常,4例(TDF组/LdT组:2例/2例)自行好转,8例失访。

4.产后肝功能异常的影响因素分析

为进一步分析慢性HBV感染孕妇产后出现肝功能异常的影响因素,根据产后是否出现肝功能异常将患者分为产后肝功能异常组和非异常组,分析两组患者在人口学因素及基线特征的差异,结果显示产后肝功能异常患者的孕期基线ALT水平和基线AST水平均显著高于非产后肝功能异常患者(ALT:t=-3.033,P=0.003;AST:t=-2.544,P=0.012)。两组患者在年龄、抗病毒治疗、HBeAg状态、基线HBVDNA水平、孕次、产次、早产和分娩方式方面差异均无统计学意义,见表4。

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采用非条件logistic回归,纳入年龄、抗病毒治疗、HBeAg状态、基线HBVDNA水平、基线ALT水平(ALT水平和AST水平高度相关,仅纳入ALT)、产次(孕次和产次高度相关,仅纳入产次)、早产和分娩方式等因素进行多因素分析,结果显示,仅基线ALT水平与产后肝功能异常独立相关(OR=1.031,95%CI:1.005~1.058;Waldχ2=5.340,P=0.021),见表5。

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讨论

本研究以未抗病毒治疗组为对照,对高HBV-DNA载量孕妇在妊娠中晚期服用TDF或LdT至分娩立即停药后的肝功能异常情况进行了比较分析,结果提示,孕中晚期抗病毒治疗产后立即停药不会增加产妇肝功能异常的发生率。

目前,国内外乙型肝炎防治指南对于孕期抗病毒治疗阻断母婴传播的产后停药时机的推荐意见存在差异。欧洲肝病学会和美国肝病学会建议分娩到产后12周停药,英国国立优质卫生和保健研究所则建议产后4~12周停药,但中国《慢性乙型肝炎防治指南》和新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》建议分娩后即可停药。

国内外也有相关研究表明,延长产后抗病毒治疗时间并未减少产后肝炎的发生,如Nguyen等研究报道,孕期抗病毒治疗阻断母婴传播产后延长治疗并不能够防止产后ALT异常的发生,尹迎辉等报道孕期肝功能正常的乙型肝炎病毒高载量孕妇抗病毒治疗产后6周停药和分娩后立即停药,产后ALT异常的发生率无明显差异。

因此,虽然产后立即停药和产后4~12周停药均未增加产后肝炎发生的风险,但与产后4~12周停药相比,产后立即停药可以减少母婴对于抗病毒药物的暴露剂量,既减轻了经济负担,同时也便于母乳喂养,在临床实践中可能是一个更好的选择。

同时,本研究结果提示孕中晚期抗病毒治疗产后立即停药也未影响产后肝功能异常程度,而且出现产后肝功能异常的母亲预后良好。TDF、LdT组和对照组绝大多数的肝功能异常为轻中度,多数经抗病毒治疗和/或护肝治疗后恢复正常或自行好转。虽然TDF组有1例产妇出现ALT>10×ULN升高,同时出现总胆红素异常,但经抗病毒治疗后恢复正常。

这一结果与盛秋菊等报道相似,盛秋菊等研究结果显示,100例孕期LdT治疗的孕妇分娩后立即停药,有3例出现ALT升高(ALT分别升至4×ULN、6×ULN和16×ULN),但3例患者总胆红素、白蛋白及凝血酶原时间均正常,无肝功能失代偿表现,并经重新抗病毒治疗后恢复正常。因此,总体来说,以阻断母婴传播为目的孕期抗病毒治疗产后立即停药对产妇的安全性较好。

本研究对产后肝功能异常的影响因素分析结果显示,基线ALT水平是产后发生肝功能异常的独立影响因素,而年龄、抗病毒治疗、病毒因素(HBeAg状态、基线HBVDNA水平)、孕产因素(产次、早产和分娩方式)等与产后肝功能异常无关。本研究结果与既往多数研究结果相似,如Liu等和Yi等的多因素分析结果分别显示妊娠期ALT升高和分娩时ALT升高是产后ALT异常的独立影响因素,同时Liu等研究结果也显示年龄、孕次、产次和基线HBeAg与产后肝功能异常无关。考虑到提前预测更有利于产后肝炎的防治,孕期的ALT水平可能对评估产后肝炎发作的风险更具临床意义。

由此,我们推测妊娠期ALT水平与产后肝功能异常显著相关,孕期ALT水平越高,产后肝功能异常的可能性越大,这可能是因为妊娠期ALT越高提示孕妇处于免疫激活状态的可能性越大,因此分娩后持续肝炎活动,导致ALT升高。但也有个别研究发现产后肝炎与其他因素有关,如Kushner等研究同时纳入孕期抗病毒治疗、HBeAg等因素进行多因素分析,结果显示孕期抗病毒治疗与产后肝功能异常无关,HBeAg阳性是产后肝功能异常的危险因素。

综上所述,本研究表明对于慢性HBV感染高病毒载量孕妇,孕期出于母婴阻断而抗病毒治疗,分娩后立即停药未明显增加肝功能异常的风险,因此,产后延长抗病毒治疗时间似并无必要。但由于该人群产后可能出现肝功能异常,故需加强产后随访,尤其是妊娠期出现ALT升高的孕妇,更需密切关注肝功能的变化情况。然而,本研究为回顾性研究受样本量和数据来源的限制,未来仍需要开展前瞻性大样本量的队列研究加以验证。

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